以CDAC药物开创蛋白降解新格局

这个想法充满吸引力。而在百济神州，我们坚信我们通过靶蛋白降解技术，正在将这个想法一步一步变为现实：

嵌合式降解激活化合物​​​​ CDAC^TM

与通过结合或阻断靶蛋白活性的传统抑制剂类药物不同，CDAC和其他降解剂都是通过“劫持”细胞蛋白回收过程来“消除靶蛋白”。

蛋白质可能因其活性、丰度、形状、结合配体、位点或上述多种原因的共同作用以及其他因素导致疾病发生。

常规药物可有效阻断蛋白质的某些活性，但其他特性可能很难通过药物干预来解决。而降解剂能够消除靶蛋白，从而提供一种通过其他疗法无法实现的、解决疾病靶点的新方式——这种方式也被称为“让不可成药的靶点成药”。由于降解剂的特殊作用方式，他们可有效作用于已获得耐药突变的靶点。

CDAC是一种分子配对剂，它通过招募细胞回收机制中的组分来作用于原本会被忽略的靶蛋白。作为相对较大的“小分子”，CDAC拥有两个全然不同的分子模块，并相互连接在一起。

每个CDAC分子的一端被设计用于结合疾病靶蛋白，而另一端则用于结合一种被称为E3连接酶的蛋白，而E3连接酶正是蛋白质回收机制的重要一环。当CDAC将这两个不同组分连接在一起时，E3连接酶系统就会用一种被称为泛素的小分子去标记靶蛋白。

泛素标记是一种能够触发细胞蛋白酶体系统破坏靶蛋白的标记物。CDAC介导的过程可能很短暂，但只要靶蛋白接收到泛素标记，就会被破坏。随后CDAC可以继续去标记下一个靶标，然后再继续下一个靶标，所以只需要少量CDAC，就有可能去除大量靶蛋白。

百济神州已打造了平台化学和专业能力，研发针对多个靶点的CDAC候选分子。百济神州的CDAC经过改造，可降低免疫调节药物（IMiD）活性。这正是其区别于其他带有常见E3连接酶的降解剂的特点。此外，百济神州正在设计对E3连接酶有选择性的CDAC，从而选择与常见肿瘤治疗毒性无关的E3连接酶相结合。这就意味着百济神州CDAC可能优先消除肿瘤组织中的靶蛋白，而不是正常组织中的靶蛋白，正常组织中的靶蛋白还能继续发挥其正常功效。

CDAC有望解决患者可能面临的特定药物耐药性。例如，最初对靶向肿瘤治疗有反应但后来出现疾病进展的患者，或能从可以消除疾病靶点的CDAC疗法中获益。此外，CDAC还可用于对过去被视为难以成药的靶点开发药物，提供干预疾病生物学的新方法，并最终改善患者预后和生活质量。

降解剂是药物发现领域一项令人振奋的新方法。它有可能避开耐药机制，让过去无法成药的靶点成药。

百济神州正通过旗下CDAC平台探索降解剂技术，并通过真正具有影响力的创新为全球肿瘤患者提供更好药物。